Det er feil bruk av astmamedisiner som kan være farlig

  1. De som bruker riktige astmamedisiner og bruker dem riktig, har meget liten risiko for alvorlige bivirkninger!
  2. Alvorlig astma skal behandles med regelmessige inhalasjoner av egnet kortikosteroid.
  3. Hvis moderate doser av dette ikke gir symptomkontroll, og pasienten har behov for tillegg av medisin mot bronkialobstruksjon (astmaåpnere), bør beta-2-adrenergika[1] med forlenget virkning brukes i inhalasjon i tillegg til inhalasjon av kortikosteroider.
  4. Beta-2-adrenergika med forlenget virkning skal ikke brukes mer enn 2 ganger daglig (morgen og aften). Ved behov for ytterligere anfallsbehandling, kan pasienten bruke kortvirkende beta-2-adrenergika og evt. andre astmamedisiner i tillegg, men aldri mer enn anbefalt av legen.
  5. I riktig tilpassede doser og brukt riktig er det trygt å bruke de registrerte legemidlene som inneholder formoterol eller salmeterol.
  6. Feil bruk og overdosering av beta-2-adrenergika og andre astmaåpnere enkeltvis eller kombinert medfører imidlertid risiko for forverring.
  7. Riktig behandling forutsetter pasientopplæring og oppfølging tilpasset sykdommens forløp, alvorlighetsgrad og pasientens behov med god kommunikasjon mellom pasient og lege/helsepersonell.
  8. Avvik fra generelle retningslinjer for astmabehandling og endringer av medisinbruk må alltid avtales med kvalifisert lege.

Skremmmende oppslag i media om astmamedisiner
Denne nettsidens redaktør har disse dager (juni 2006) fått mange bekymrede henvendelser etter avisoppslag bl.a. i VG 13. juni 2006  som hadde en skremmende overskrift: ”Astmamedisin med livsfarlige bivirkninger”.  Oppslagene gjelder astmaåpnerne beta-2-agonister med forlenget virkning (med virkestoffene formoterol og salmeterol)

I oppslaget blir det advart mot å la seg skremme til å slutte med medisiner som kan være livsviktige ved astma, men likevel spør pasienter og pårørende om det er tryggest å slutte med dem. De må fortsette med medisinene hvis ikke legen mener at det er trygt! Slutter de med slike medisiner, kan de bli alvorlig syke.

Allergivitens redaktør har studert oppslaget og relevant forskningslitteratur grundig og kan berolige slik som sammenfattet i oppsummeringen ovenfor. Begrunnelsene for dette er som følger:

Astma (asthma bronchiale) ytrer seg på mange måter og i forskjellig alvorlighet fra ganske mild astma til meget alvorlig, invalidiserende, livstruende og (i relativt få tilfeller) dødelig. Behandlingen må rette seg etter alvorlighetsgrad som vanligvis kan identifiseres lett.

Retningslinjer for riktig valg og riktig bruk av astmamedisiner
Behandling tilrettelagt etter type og alvorlighetsgrad av astma er beskrevet henholdsvis astmastige for småbarn, for barn over 2 år, og for unge og voksne.

Disse ”astmastigene” samsvarer helt med internasjonale ekspertanbefalinger, slik som bl.a.  British Guideline on the Management of Asthma som er tilgjengelig på internett.

Tilsvarende råd finnes også i omtalen av astmabehandling og – midler i Norsk legemiddelhåndbok , og i omtalen av legemidlene på nettsidene til de ulike legemiddelprodusentene (AstraZeneca, GlaxoSmithKlein, Novartis).

Astmabehandling krever pasientopplæring
En rekke studier har vist at livstruende, nær dødelige og dødelige astmaanfall svært ofte skyldes svikt i oppfølging av anfallsforebyggende tiltak, samt undermedisinering, overforbruk og feil bruk av medisiner i strid med de retningslinjer som er gitt for dette (Nelson et al 2006, Strunk et al  2002). Mye av dette er følger av dårlig samspill mellom lege og pasient (det som på engelsk fagspråk kalles non-compliance).

Slik samspillsvikt fra pasientens side har ofte sammenheng med dårlig sosialsituasjon, lav utdannelse og dårlig økonomi, men kan også skyldes at legen ikke har klart å formidle god nok informasjon til pasienten (Aas 1987). God astmabehandling er mye mer enn å skaffe pasienten effektive legemidler. Pasienten skal være sin egen behandler og må læres opp til det. Jo alvorligere astma, dess bedre må pasientopplæringen være. I Norge er det mange tilbud om slik pasientopplæring ved Lærings- og mestirngssentrene ved de ulike regionssykehusene. 

Tidligere undersøkelser har vist at tilfeller av dødsfall på grunn av astma har hatt sammenheng med overdoser eller feil bruk av noen astmaåpnere og/eller for sen nødhjelp i aølvorlige anfall.  Forskere har også rapportert at astmapasienter som bruker gjentatte doser av beta-2 agonister, kan risikere at de utvikler toleranse med synkende effekt av legemiddelet. Det har vært reist spørsmål om disse astmamedisinene selv kan øke risiko for livstruende og fatale astmaanfall. Spørsmålet er naturlig nok også reist etter introduksjon av beta-2 agonister med forlenget virkning.

Dette har medvirket til at generelle retningslinjer for astmabehandling sterkt anbefaler at pasienter som trenger hyppig eller stadig bruk av beta-2 adrenergika bør bruke inhalerte kortikosteroider som basisbehandling, og at beta-2 agonister med forlenget virkning brukes som tillegg til dette (National Asthma and Education and Prevention Program ,2002; British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2005).

For å avgjøre betydningen av selve legemiddelet for alvorlige astmaforløp, er det imidlertid ikke nok bare å undersøke om pasientene har brukt den aktuelle medisinen eller ikke. Det må innhentes sikker informasjon om miljø- og livssituasjon i forhold til kjente risikofaktorer; forskerne må ha pålitelig kontroll over at alle brukte medisiner blir tatt slik som forordnet men også at det er akseptabel ”compliance” i livsstil og miljøforhold. Viktige årsaker til forverring her er f.eks. eksponering for tobakksrøyk, trafikkforurensninger og andre irritanter, relevante allergenkilder, luftveisinfeksjoner og sviktende egenkontroll (for eksempel med bruk av PEF). 

Mangelfulle forskningsrapporter- og referater kan villede
Mange undersøkelser av medisineffekt ved astma mangler slik informasjon. Da blir det umulig å trekke meningsfulle konklusjoner.


Tabell 1. Vanlige mangler i publikasjoner om virkning og bivirkninger av astmamedisiner

1. Manglende informasjon om 

a/ pasientopplæring

i. pasientens forståelse av råd om forverrende forhold

ii. pasientens forståelse av medisinbruk

iii. pasientens inhalasjonsteknikk

iv. pasientens forståelse, evne og muligheter for egenkontroll

v. pasientens forståelse og oppfatning av risiko- og faresignaler

b. registrering av

i. sykdommens alvorlighetsgrad

ii. helsemessige forhold av betydning (andre sykdommer, hygiene)

iii. pasientens sosiale -, økonomiske – og utdanningsmessige situasjon

iv. pasientens forhold til og eksponering for forverrende faktorer

v. pasientens reelle tiltak for egenkontroll (for eksempel bruk og oppfølging av PEF - målinger

vi. pasientens reelle medisinbruk i forhold til anbefalte retningslinjer og forsiktighetsregler

vii. oppfølging av sykdommens forløp med legekontroller, undersøkelse av lungefunksjon etc.

viii. tilgjengelighet og avstand (i tid) til lege, sykehus og hjelpeinstanser ved forverring

ix. reell bruk av lege, sykehus og hjelpeinstanser ved forverring

2. Manglende oppmerksomhet på mangler 

forfatterne har ikke sett eller ikke kommentert åpenbare mangler og svakheter i forskningsprogram, gjennomføring og rapportering. 

3. Ubalansert eller tvilsom tolkning

i. tallmessig svakt grunnlag for konklusjoner og oppsummeringer

ii. manglende differensiering og vurdering av undergrupper

iii. ensidig drøfting av resultater med statistisk signifikant utfall i forhold til de med nærsignifikant utfall


Legemidlene
Det dreier seg om følgende legemidler: Formeterol  kombinert med inhalasjonssteroider (kortison) og Salmeterol  med inhalasjonssteroider (kortison).

Disse legemidlene pustes inn fra spesielt tiltrettelagt utstyr. Da kommer medisinene direkte til der virkningen ønskes, og har relativt få bivirkninger i forhold til medisiner som tas i tabletter, mikstur, stikkpiller eller injeksjon. God virkning uten vesentlige bivirkninger forutsetter riktig medisin, tilpasset dose og riktig bruk med respekt for de forsiktighetsregler som er gitt for legemidlene.

Konklusjonen etter studier av litteraturen om dette er som anført i innledningen: Bruk riktige astmamedisiner og bruk dem riktig! Da er det meget liten risiko for alvorlige bivirkninger av dem!

Forsiktighetsregler må følges!
I alle bruksanvisninger og forsiktighetsregler som gis både i generelle retningslinjer for astmabehandling og av produsentene selv, fremheves det viktige forsiktighetsregler, bl.a.:

  • Når bruk av disse legemidlene vurderes, er det vanligvis nødvendig for pasienten også å bruke inhalasjonssteroider evt. med økte doser av disse,
  • Disse langtidsvirkende legemidlene skal inhaleres med tilpasset dose bare 1- 2 ganger daglig (morgen og aften) for å beskytte mot forverring, og de skal aldri brukes i tillegg ved akutte forverringer.
  • Ved behov for ekstra medisin mot astmaanfall kan pasienten bruke andre beta-2 adrenergika som gir rask, men kortvarig virkning. Slik tilleggsmedisin må ikke brukes hyppigere enn anbefalt av lege.
  • Ved forverring og dårlig effekt av beta-2-adrenergika skal lege konsulteres og vudere endring av medisinbruken.
  • Ved behov for tilleggsmedisin bør lege vurdere endring eller øking av dosene av inhalerte kortikosteroider.
  • Endring av doser eller bruksmåte må alltid avgjøres av lege, evt. kvalifisert spesialist.

Når forsiktighetsreglene ikke blir fulgt, dreier det seg om feilbruk med økte risiko for alvorlige bivirkninger. Det slurves med dette også i Norge, selv om alle som ønsker det, kan studere bruksanvisninger og forsiktighetsregler for de aktuelle legemidlene i vedlegget som alltid finnes i pakningen til legemiddelet og i Felleskatalogen.

Vurdering av litteraturen
I VG’s oppslag vises til tre artikler om alvorlige bivirkninger som er observert hos astmapasienter som har brukt beta-2 agonister med forlenget virkningstid  (Nelson et al ,2006; Salpeter et al,2004, Salpeter et al, 2006).

Her følger hvordan de nevnte artiklene vurderes av en vitenskapelig skolert forsker sett i lys av annen forskning og forskningskrav.  Til slik vurdering hører det med å studere om forfatterne har unngått de vanligste svakhetene i slike publikasjoner (Tabell 1) og/ eller om de selv peker på og diskuterer slike mangler.

Artikkel 1 av Salpeter og medarbeidere, 2004
Dette er en metaanalyse (= kritisk vitenskapelig gjennomgang) av litteratur om toleranseutvikling ved gjentatt bruk av beta-2 adrenergika.  Forfatterne søkte og plukket ut 22 publikasjoner som de mente tilfredsstilte strenge vitenskapelige krav. Elve artikler gjaldt vanlige beta-2 adrenergika med kortvarig effekt, 6 gjaldt formoterol brukt av i alt 67 pasienter, og 5 gjaldt salmeterol med i alt 106 pasienter. Både de refererte artiklene og denne metaanalysen har svakheter som nevnt i innledningen og tabell 1. Salpeter og medarbeidere peker selv på noe, men langt fra alt av dette.

I henhold til denne metaanalysen er det likevel sannsynliggjort at regelmessig og hyppig bruk av beta-2 adrenergika kan føre til at noen pasienter utvikler toleranse med dårligere effekt av disse legemidlene. Det gjelder både vanlige beta-2 adrenergika og de med forlenget virkning. Slike funn styrker argumentene i de generelle retningslinjene for bruk av inhalasjonssteroider i astmabehandling.

Artikkel av Nelson og medarbeidere (2006):
Undersøkelsen omfattet 26 355 pasienter over 12 år med astma som ikke hadde brukt salmeterol tidligere.  Det dreide seg om en multisenter undersøkelse i USA der mer enn 6 tusen forskjellige sentre deltok. ). 71 % av pasientene var hvite (”caucasians”), 18 % var fargede (”african americans”).

Pasientene ble innledningsvis undersøkt av lege og så fordelt i en aktiv testgruppe og en kontrollgruppe (placebogruppe) etter vitenskapelig aksepterte prinsipper (randomisert, blindkontrollert).

I begge grupper fortsatte  pasientene med sine vanlige astmamedisiner, mens de i testgruppen i tillegg ble utstyrt med salmeterol (42 mikrogram) for inhalasjon morgen og aften, og de i kontrollgruppen ble utstyrt med placebo for inhalasjon morgen og aften i tillegg til sin vanlige medisin. Oppfølgingen videre i 28 uker var uten personlige undersøkelser, men med telefonsamtaler hver 4. uke. Man konsentrerte seg særlig om alvorlige (nær dødelige) astmaepisoder og dødsfall.

I løpet av de 28 ukene var det færre alvorlige  astmaepisoder og dødsfall hos disse pasientene enn tidligere vist i USA.  Etter forskernes egne beregninger burde undersøkelsen derfor ha omfattet minst 60 000 pasienter for å gi brukbare konklusjoner, men den ble avsluttet for tidlig. Da var det ingen tydelig (statistisk signifikant) forskjell mellom testgruppe og kontrollgruppe for den hvite undergruppen, men tydelig (statistisk signifikant) forverring for testgruppen blant de fargede.

Årsaken til forskjellen for den fargede undergruppen kunne ikke forklares ut fra hvordan denne undersøkelsen ble gjennomført.  I henhold til noe basalforskning kan det være noen som på genetisk grunnlag reagerer annerledes (”paradoksalt”) på beta-2-adrenergika , og dette forekommer særlig hos fargede (Drysdale et al, 2000).

Studier av detaljene i artikkelen sammen med resultater av annen forskning gir imidlertid sterk mistanke om at de alvorligere utfallene for den fargede undergruppen mest skyldes sosiale, økonomiske og utdanningsmessige forhold med kombinasjoner av samspillsvikt (non-compliance) og feil bruk av astmamedisiner.  Det fremgår også at påfallende få av pasientene var behandlet med inhalasjonssteroider samtidig med bruken av salmeterol. Beklageligvis og i grunnen merkelig var slik bruk ikke med i opplegget for denne undersøkelsen, men i etterkant fant forfatterne at det var mindre av alvorlige astmaepisoder hos pasienter som hadde brukt inhalerte kortikosteroider samtidig med salmeterol.

Både forfatterne selv og andre kommentatorer viser til at opplegget for denne undersøkelsen har svakheter som utelukker vitenskapelig holdbare konklusjoner om risikofylte komplikasjoner ved bruk av salmeterol. Denne undersøkelsen gjaldt ikke bruk av formoterol.

Artikkel 2 av Salpeter og medarbeidere,  2006:
Den før nevnte metaanalysen av Salpeter og medarbeidere (2004) omfattet få studier der det var brukt formoterol eller salmeterol.  I denne nye metaanalysen gjennomgikk forfatterne 19 vitenskapelig akseptable publikasjoner om forekomst av alvorlig forløp, nær- døden episoder og dødsfall hos pasienter som behandlet sin astma med formoterol eller salmeterol. Publikasjonene gjaldt i alt 33 826 pasienter med astma fordelt omtrent likelig på testgrupper og kontroller (placebogruppe). De 26 355  pasientene fra studien til Nelson og medarbeidere som er omtalt ovenfor, utgjorde et statistisk avgjørende  flertall. 

I sin innledning til artikkelen viser forfatterne til det arbeidet av Nelson og medarbeidere (2006) . De hevder uten reservasjoner at salmeterol i den undersøkelsen ga 4-fold økt risiko for astmadød, en tolkning som er uten hold i materialet for for det hvite flertallet av de pasientene som deltok i undersøkelsen til Nelson og medarbeidere. 

 Denne metaanalysen har også mange andre svakheter av samme art som omtalt tidligere (tabell 1). Dette fremheves også i den redaksjonelle kommentaren som finnes i samme tidsskrift ( Glassroth, 2006).  Noen svakheter skyldes nok til dels tilsvarende svakheter i de fleste publikasjonene som den omtaler, men også fordi forfatterne unnlater å diskutere dette og dermed formidler stoffet på en utilbørlig reservasjonsløs måte. Metaanalyser skal være mer kritisk vitenskapelig enn dette.

Oppsummering og konklusjon
Som nevnt innledningsvis er det trygt å bruke de registrerte legemidlene som inneholder formoterol eller salmeterol brukt riktig i riktig tilpassede doser. Feil bruk og overdosering av astmamedisiner enkeltvis eller kombinert medfører imidlertid risiko for forverring. 

Denne konklusjonen er i samsvar med anerkjente retningslinjer for astmabehandlingh (BritishThoracic Society and Scottish Intercollegiat Guidelines Network, 2005; National Asthma and Education and Prevention Program, 2002) og metaanalyser av høy kvalitet (Walters, Wood-Baker,  Walters, 2005).

Litteratur:
British Thoracic
Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2005): The BTS/SIGN British Guideline on the Management of Asthma (Thorax 2003; Vol 58;Supplement I) . Oppdatert og tilgjengelig i Nettversjon 2014. 

Drysdale CM, McGraw DW, Stack CB, Stephens JC, Judson RS, Nandabalan K, Arnold K, Ruano G, Liggett SB. (2000): Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Sep 12;97(19):10483-8.  Nettversjon.

Glassroth J (2006): Editorial: The role of long-acting beta-agonists in the management6 of asthjma:analysis, meta-analysis, and more analysis. Ann Interna Med 144: 936- 7.

National Asthma and Education and Prevention Program (2002): Guidelines  for the diagnosis and management of asthma Update on selected topics. J Allergy Clin Immunol 110: S:141-219.

Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM (2006): The Salmeterol Multicetner Athma Research Trial: a vc omparison  ogf usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Ches; 129: 15-26.

Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE (2006): Meta-analysis: Effect of longacting ?-agonists on severe asthma exacerbations ans asthma-related death. Ann Intern Med 2006; 144: 904-12.

Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE (2004): Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med; 140: 802- 13.

Walters JA,Wood-Baker R, Walters EH (2005): Long-acting beta-2-agonists in asthma: an overview of Cochrane systematic reviews. Respir Med; 99:384-95. 

Aas K (1987): God dag, mann! - Hostesaft! Universitetsforlaget. ISBN 82-00-18105-7. 


[1] Beta-2-adrenergika (, beta-2- agonister,ß-2 agonister) er stoffer som virker på spesielle (beta-2-) reseptorer i glatt muskulatur slik at de hindrer sammensnøring av bronkiene og virker som astmaåpnere. 

(Sist oppdatert 23. juni 2006)